TREX1基因原本负责指导整个身体DNA 的维护，但新研究表明，如果人们出生时就携带有TREX1突变，那么随着时间的推移，这种突变会对 DNA 造成灾难性的损害，导致一种名为视网膜血管病变伴脑白质脑病 (RVCL) 的致命罕见疾病。这项研究发表在《自然通讯》上，由宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院和日本新潟大学脑研究所的团队领导。

虽然已经知道TREX1突变是 RVCL 的诱因，但其造成损害的机制尚不清楚。在发现TREX1加速典型的 DNA 损伤过程(有人认为该过程与每种动物的衰老过程有关)时，研究人员可能不仅发现了TREX1对 RVCL 患者使用的武器，而且还提供了超出这一罕见疾病人群的见解。

“RVCL 中加速的 DNA 损伤似乎会导致某些细胞过早衰老，包括血管壁中的细胞，”这项研究的主要作者、佩雷尔曼医学院风湿病学副教授Jonathan Miner 博士说。“如果是这样的话，那么针对TREX1可能对治疗许多与衰老有关的人类疾病具有非常广泛的意义，包括心血管疾病、自身免疫性疾病和癌症。”

RVCL影响着全球约 200 人，经常被误诊为狼疮、多发性硬化症或癌症。这种疾病会导致体内小血管破裂，从而影响许多器官，包括大脑、眼睛、肾脏、肝脏和骨骼。患有这种疾病的患者通常直到 40 多岁或 50 多岁时才会开始出现症状，例如记忆力丧失、视力部分丧失和轻微中风。最终，这种疾病会导致器官损伤和衰竭，包括脑萎缩和失明。这种疾病没有治愈或治疗手段，许多患者在症状出现后五到十年内亡。

“我们希望我们的工作能让我们走上改善 RVCL 患者生活的道路，”这项研究的另一位主要作者、新潟大学分子神经科学副教授 Taisuke Kato 博士说。“凭借我们的发现，我们觉得我们将能够更好地解决他们体内发生的事情。”

通过研究动物和人类细胞中的 RVCL 模型，Miner 和他的同事探索了他们的假设：TREX1突变(缩短基因)导致细胞内不稳定，并造成类似于辐射损伤的损伤。

他们发现，这种突变会干扰 DNA 修复过程，而修复过程发生在 DNA 的两条链断裂时。这种过程的中断会导致 DNA 被删除，细胞过早衰老并停止分裂，从而导致整体过早衰老和器官损伤。

除了揭示 RVCL 的主要损伤机制外，研究人员还发现TREX1突变还表现出细胞水平的脆弱性，这与BRCA1和BRCA2基因突变(导致乳腺癌)患者的情况相似。果然，作者发现TREX1突变患者患乳腺癌的风险与BRCA1和BRCA2基因突变患者相似。

但除此之外，研究小组发现， TREX1突变对 DNA 损伤的影响也使患有这种突变的人更容易受到化疗的损害。

“我确实担心某些治疗方法可能会加速某些患者的病情发展，”Miner 说道。“在许多情况下，化疗被用作治疗疑似&luo;自身免疫&ruo;的一种方式，因为某些化疗药物也可用于治疗系统性红斑狼疮患者。过去，这种治疗方法经常用于治疗 RVCL，甚至最近也被一些人采用，我们担心这实际上会使病情恶化。”

这项研究的结果为 RVCL 患者可以采取的治疗和药物类型提供了更清晰的图景。这些治疗和药物可能包括降低体内TREX1的水平、纠正突变，或者只是阻止该基因对 DNA 的破坏作用。